OBESIDADE (ESTUDO PRECAME)

ESTUDO PRECAME

PREVENÇÃO DE EVENTOS CARDIOVASCULARES COM METFORMINA EM OBESOS NÃO DIABÉTICOS

O estudo sistemático da obesidade central e da resistência insulínica na população nos mostra num futuro bem próximo uma constelação de eventos clínicos altamente nocivos ao nosso sistema cardiovascular, cérebro-vascular, sem falar, no risco aumentado e da evolução inexorável para diabetes. Os indivíduos com gordura de distribuição superior (pescoço, ombro e abdômen) apresentam maior risco para o desenvolvimento de diabetes melitus, hipertensão e doença cardiovascular. (Bjoorntorp P. Ann Clin Res/Donahue RP Lancet).
A associação entre hipertrigliceridemia, obesidade, hiperinsulinemia, resistência insulínica, intolerância a glicose, hipertensão e doença coronariana tem sido motivos de estudos desde a década de 60 (Reaven GM. J Clin Invest). A combinação de obesidade abdominal e doença cardiovascular pode ser parcialmente explicada pelo comprometimento na homeostase de glicose e insulina, bem como lípides e lipoproteínas relacionadas (Bjoorntorp P. Ann Clin Res/ Depres JP. N Engl J Med).

BJORNTORP e cols,que primeiramente relataram a relação entre obesidade central com risco aumentado de diabetes e doença cardiovascular (DCV) em ambos os sexos. A relação entre o grau de obesidade e a incidência de doença cardiovascular foi estabelecida em 1983 quando foram publicados os resultados da avaliação de 5.209 homens e mulheres que participaram do estudo de Framingham (Hubert HB. Circulation).

Embora a obesidade se mostre como fator de risco independente para DCV, é importante ressaltar a existência de forte associação entre obesidade, dislipidemia, hipertensão arterial, intolerância à glicose, e hipertrofia ventricular esquerda (Bjoorntorp P. Ann Clin Invest). Finalmente, a associação entre obesidade e a ocorrência de acidentes vasculares cerebrais (AVC) foi também demonstrada no estudo de Framingham por HURBERT E COLS (Hubert HB.Circulation). Particularmente, em mulheres, esses investigadores demonstraram que a obesidade contribui de forma marcante para o risco de AVC.

Embora vários estudos tenham demonstrado nas últimas décadas uma nítida associação entre obesidade severa e maior mortalidade, até recentemente ainda persistiam controvérsias quanto aos reais malefícios de um sobrepeso de grau leve ou moderado e, particularmente, quanto ao peso ideal que predispõe à longevidade (Sheper AG.Ciba Foundation Symposium).

Nos estudos mais recentes, a inclusão de um grande número de pacientes e o seguimento por períodos superiores há cinco anos tem permitido estabelecer uma clara relação entre excesso de adiposidade e aumento de mortalidade que decorre principalmente de lesões no sistema vascular (Sheper AG.Ciba Foundation Symposium). De fato, a obesidade associa-se com grande freqüência a condições tais como dislipidemia, diabetes e hipertensão arterial que favorecem a ocorrência de eventos cardiovasculares, particularmente os coronarianos (Stern M. Metab Clin Expert).

Desde que foi descrita por JEAN VAGUE, em 1947, a obesidade abdominal vem sendo repetidamente associada de forma independente à hipertensão, ao diabetes e à dislipidemia, mesmo em indivíduos que não apresentam excesso de peso.

A resistência à insulina pode ser definida com uma condição em que ocorre menor utilização da glicose em resposta à ação da insulina nos tecidos periféricos. Nessa condição, o menor consumo de glicose faz com que os seus níveis séricos tendam a se elevar, acarretando maior estimulo para a produção de insulina e hiperinsulinemia (Bjoorntorp P. Acta Medica Scandnavia). A gordura abdominal visceral mostra-se como tecido metabolicamente muito ativo, apresentando alta taxa de renovação (Bjoorntorp P. Acta Medica Scandnavia). Com relação à lipólise, o tecido gorduroso visceral mostra-se mais sensível à ação lipolídica das catecolaminas que à ação antilipolítica da insulina (Bjoortntorp P. Acta Medica Scandnavia). Os ácidos graxos livres liberados da gordura visceral chegam ao fígado pelo sistema portal. O maior aporte hepático de ácidos graxos livres tem como conseqüências redução na captação e degradação da insulina e aumento na produção hepática de lipoproteínas de muito baixa densidade (VLDL), ricas em triglicérides. A maior produção de VLDL leva à maior conversão de lipoproteínas de baixa densidade (LDL), com elevada potência aterogênica, e à redução nos níveis séricos de lipoproteínas de alta densidade (HDL). Além disso, o acumulo de ácidos graxos livres no fígado acarreta aumento na neoglicogênese que resulta na maior produção hepática de glicose, ainda que na presença de níveis séricos de insulina, normalmente capazes de inibi-la. Isso caracteriza uma resistência hepática à ação da insulina (Bjoorntorp P. Acta Medica Scandnavia).

Paralelamente, os ácidos graxos livres e triglicérides em maiores quantidades na circulação sistêmicas alcançam o músculo esquelético e reduzem a captação de glicose induzida pela insulina, favorecendo a elevação dos níveis séricos de glicose. Inicialmente, a maior quantidade de ácidos graxos livres e a glicemia mais elevada estimulam a produção de insulina. A exposição crônica do pâncreas aos ácidos graxos livres, por meio de um fenômeno conhecido como lipotoxicidade, resulta na redução da secreção pancreática de insulina, podendo assim provocar o aparecimento do diabetes do tipo 2 (Bjoorntorp P. Acta Medica Scandnavia).

É bem conhecido que, atuando no sistema nervoso central, a hiperinsulinemia age aumentando a atividade do sistema nervoso simpático, gerando um estado hiperadrenérgico que promove vasoconstrição na musculatura contribuindo para a elevação dos níveis da pressão arterial. Além disso, tanto a insulina como o aumento da atividade simpático pode estimular a reabsorção renal de sódio, que por sua vez também contribui para a elevação da pressão arterial (Landsberg L. Hypertension).

Além de servir como estoque de lipídios, a célula adiposa produz e secreta diversos hormônios, chamados coletivamente de adipocinas, as quais podem influenciar profundamente o metabolismo e o gasto energético. A expressão de fator de necrose tumoral-alfa (TNF-a) está aumentada na gordura de roedores e de humanos obesos, e pode promover a fosforilação do IRS-1 em serina, resultando em menor atividade quinase do receptor de insulina e resistência à insulina (Hotamisligil GS. Science). Em roedores, anticorpos anti-TNF-a melhoram significativamente a resistência à insulina (Ventre J. Diabetes), bem como a ausência total do receptor de TNF-a (Sethi JK. FEBS/Uysal KT. Nature). Em humanos, no entanto, a importância desse mecanismo ainda é controversa, visto que estudos limitados com anticorpos anti-TNF-a demonstraram pouco ou nenhum efeito sobre o estado de resistência à insulina (Ofei F. Diabetes).

A leptina, um hormônio da família das citocinas, é produzida pelo tecido adiposo e age em receptores no sistema nervoso central e em outros locais para inibir a ingesta alimentar e promover o gasto energético (Friendman JM. Nature/ Halaas JL. J Endocrinol). O mecanismo molecular por meio do qual a leptina e outros agentes anorexigênicos reduzem o apetite parece envolver a inativação hipotalâmica da AMPK ("AMP-activated protein kinase") pela hiperleptinemia gerada pela adiposidade excessiva, elevando os níveis locais de malonil CoA e inibindo a fome (Unger RH. Cell). A resistência à insulina caracteriza estados de deficiência ou resistência graves à leptina, como os camundongos ob/ob ou db/db, ou modelos genéticos de diabetes lipoatrófico (Asilmaz E. J Clin Invest / Lee G. Mamm Genome). Em alguns desses, a administração de leptina exógena melhora a tolerância à glicose e a sensibilidade à insulina, independentemente dos efeitos na ingesta alimentar, provavelmente afetando vias neuroendócrinas que modulam a ação da insulina no fígado (Halaas JL. Science), embora essa citocina possa também ter efeitos diretos nos hepatócitos (Lee Y. J. Biol Chem). Em humanos, a deficiência congênita de leptina ou mutações em seu receptor ocorrem em casos extremamente raros e têm sido associadas com obesidade grave, mas não com diabetes (Montague CT. Nature), porém os casos estudados são de indivíduos jovens e ainda não é possível prever se eles irão desenvolver resistência à insulina ou diabetes no futuro.

Adiponectina (também chamada Acrp30 ou adipoQ) é um peptídeo derivado de adipócitos, que possui domínio colagenoso na sua porção aminoterminal e um domínio globular homólogo ao fator do complemento C1q (fruebist J. Proc Natl Acad Sci USA). Estudos recentes demonstraram que a expressão de mRNA da adiponectina está reduzida em humanos obesos e camundongos e em alguns modelos de diabetes lipoatrófico. O tratamento agudo de camundongos com essa adipocina reduz a resistência à insulina, os níveis plasmáticos de AGL e o conteúdo de triglicérides no músculo e no fígado, e aumenta a expressão de genes envolvidos na oxidação de ácidos graxos e no gasto energético (Yamauchi T. Nat Med). Em camundongos lipoatróficos, a resistência à insulina é revertida pela combinação de doses fisiológicas de adiponectina e leptina, mas só parcialmente por essas adipocinas isoladas (Yamauchi t. Nature Med). Em hepatócitos isolados, a adiponectina aumenta a capacidade da insulina de suprimir a produção de glicose (Combs TP. J Clin Invest/Berg AH. Nat Med). Uma pesquisa recente utilizando a técnica de rastreamento do genoma em humanos mapeou um lócus para suscetibilidade ao diabetes do tipo 2 e síndrome metabólica no cromossomo 3q27, em uma região próxima ao gene da adiponectina (Vionnet N. Am J Hum Genet).

A resistina, o hormônio peptídico secretado por adipócitos descoberto mais recentemente, pertence a uma família de proteínas relacionadas conhecidas por RELMs ("resistin-like molecules") e FIZZ ("found in inflammatory zone"). Estudos iniciais sugeriram que a resistina poderia causar resistência à insulina, já que foram documentados elevados níveis circulantes e teciduais desse hormônio em camundongos obesos, que eram reduzidos pela drogas antidiabéticas da classe das tiazolidinedionas (Steppan CM. Proc Natl Acad Sci USA). Além disso, a administração de anticorpos anti-resistina reduziu a glicemia e melhorou a ação da insulina em camundongos com obesidade induzida por dieta. No entanto, estudos subseqüentes não confirmaram esses achados iniciais (Nagaev I. Biochem Biophys Res Commun). O papel potencial da resistina na síndrome de resistência à insulina ainda é incerto e complicado, em decorrência das incertezas sobre a existência de um homólogo desse hormônio em humanos (Smith U. Obes Res).

A metformina é um composto do grupo das biguanidas que aumentam a sensibilidade da insulina nos tecidos periféricos, principalmente no fígado. A redução da glicemia provocada pela metformina se deve especialmente à diminuição da produção hepática de glicose. Não está associada a aumento de peso, podendo, inclusive determinar uma diminuição de dois a três quilos durante os primeiros seis meses de tratamento. Reduz os níveis de triglicérides de 10 a 15% e também do inibidor a-1 do ativador do plasminogênio (Gross JL. Arq Brs End Metab). No UKPDS a metformina foi a única medicação que determinou uma diminuição significativa da incidência de complicações cardiovasculares em paciente obesos, inclusive infarto do miocárdio e morte (UK Prospective Diabetes Study Group. UKPDS).

Os efeitos adversos mais freqüentes são desconforto abdominal e diarréia, que são usualmente leves e transitórios. Menos de 5% dos pacientes não toleram a metformina. Acidose láctica é rara (cerca de três casos por 100.000 pacientes / ano), particularmente se respeitada suas contra-indicações (Gross et al).

A metformina tem contra-indicação parcial em pacientes com insuficiência renal (creatinina > 1,5 mg/dl em homens e > 1,4 mg/dl em mulheres), insuficiência cardíaca congestiva grau IV, doença hepática crônica (transaminases > 3 vezes o limite superior da normalidade) e uso abusivo de álcool. O medicamento deve ser interrompido durante o procedimento cirúrgicos, radiográficos com uso de contraste e intercorrência médicos grave (Gross et al).Pesquisa cientifica inicial que origina os estudos protegidos PRECAME LIGHT ( prevenção de eventos cardiovasculares com metformina em pacientes obesos não diabeticos com insuficiência cardiaca grau I e II ), PRECAME PLUS ( prevenção de eventos cardiovasculares atraves da prevencão de reestenose intracoronariana com administracão de metformina via oral ), PRECAME GOLD ( prevenção de eventos cardiovasculares com stent hemodiluido com metformina para impedir reestenose intrastent coronariana ), ressaltando novamente que a indicacão do medicamento sensibilizador de insulina é para pacientes não diabeticos, porém, portadores de resistencia insulinica, aumento de cintura abdominal ou obesidade.No estudo HOPE ( Heart Ouctomes Prevention Evaluation ), constatou-se, que quanto maior a circuferência abdominal, maior a taxa de eventos cardiovasculares, e no estudo ARIC ( Atherosclerosis Risk in Communities ) a presenca de sindrome metabolica aumentou o risco de doenca cardiovascular e acidente vascular cerebral ( AVC ) especialmente em mulheres. No ensaio OAT ( Occluded Artery Trial ), a intervencão percutânea não foi superior à terapia médica e elevou a taxa de infarto do miocárdio. Portanto, o tratamento médico agressivo é muito eficaz para prevenir eventos cardiovasculares maiores( Fonseca F Simpósio Astra Zeneca 2007 ).O ponto de corte para considerar o aumento da circuferência abdominal depende da populacão examinada. O ATP III ( Adult Treatment Painel III ) estabelece valores para homens > 102 cm e para mulheres > 88 cm para mulheres. A ampliacão da circunferência abdominal adquire muita importância no diagnóstico da sindrome metabolica por ser um marcador de obesidade intravisceral. A obesidade visceral associa-se à ativacão de adipócitos, que secretam citocinas que promovem inflamacão, resistência insulínica e aumento de ácidos graxos livres. Esses ácidos graxos produzem no fígado resistência insulínica e elevacão de colesterol LDL. Por isso, o verdadeiro problema é a obesidade visceral. ( Steiner G Simposio Astra Zeneca 2007 ).No estudo INTERHEART, observou-se que o aumento da razão circunferência abdominal /quadril eleva o risco de infarto em nível mundial, confirmando-se esse incremento do risco na populacão latino-americana. A resistência à insulina e a hiperinsulinemia compensadora são causas de múltiplos transtornos, tais como obesidade central, alteracão do metabolismo de carboidratos e estados pró-coagulantes, que provocam, finalmente, enfermidade cardiovascular. ( Steiner G Simposio Astra Zeneca ).

O estudo PRECAME é um estudo inedito, exclusivo, inovador, que invade a base do iceberg do processo aterosclerotico, vai à fundo, no cerne do inicio do processo de formação da placa de ateroma, que acomete o leito vascular sistêmico, principalmente as arterias aorta, coronarianas e cerebrais, que irrigam os principais orgãos alvos do organismo humano.
( Santos W Clinica Corpori Sano ).

Relataremos tópicos cientificos resumidos, para melhor compreensão deste estudo complexo, que forma a " Teoria Metabólica de Walter ".