Alzheimer: Tratamento e Diagnóstico Precoce

Alzheimer: Treatment and early diagnosis

Patrícia Garcia Rodrigues^I , Ana Paula Jacobus^II

^I,II Centro Universitário Metodista.

Porto Alegre, RS Brasil.

Resumo

O presente artigo de revisão aborda as perspectivas atuais no tratamento e diagnóstico da doença de Alzheimer, que hoje em dia é a quarta causa mais frequente de morte em países desenvolvidos. Nele, são explicadas as possíveis causas da doença, que incluem o polimorfismo no gene da Apolipoproteína E, o processamento da proteína percursora de amilóide que resulta em fragmentos de β-amilóide e, além dessas, a hiperfosforilação da proteína TAU. Os tratamentos citados que são utilizados atualmente, podem ser divididos em dois grupos: os de estratégia colinérgica e os de estratégia glutamatérgica. Como exemplo do primeiro grupo, podemos citar a Rivastigmina e o Donepezil, e do segundo grupo a Memantina. O diagnóstico baseia-se em história clínica sugestiva, com a utilização de critérios sistematizados, exames por neuroimagem e nos mais recentes estudos o uso de biomarcadores para o diagnóstico precoce da doença de Alzheimer.

Palavras-chaves: Doença de Alzheimer, diagnósitco, tratamento, ApolipoproteínaE, β-amilóide, Proteína TAU.

Abstract

This review reports both present and future perspectives to the Alzheimer disease (AD) treatment and diagnosis. Today this pathology is the fourth death cause in developed countries. Polimorphism of the ApoE gene has been included as a possible cause of the AD, such as APP process resulting in the β-amiloyd fragments and TAU protein hiper-phosphorilation. The treatment has been classified into two groups: The Colinergic Strategy and the Glutamatergic Strategy. Rivastigmine and Donezepil can be related to the first group and Memantina to the second group. The Diagnosis consists in suggestive clinic history, with systematic criteria, neuroimage and biomarkers useful to early diagnosis of Alzheimer disease.

Keywords:Alzheimer disease, diagnosis, treatment, apolipoprotein E, β-amiloyd, TAU protein

Introdução

Alois Alzheimer (1864-1915), patologista alemão, descreveu pela primeira vez as características básicas da Doença de Alzheimer (DA) em 1906, onde relatou o caso de uma mulher de 51 anos com déficit de memória, incapaz de realizar as tarefas mais simples e com alterações no comportamento, delírios de ciúmes em relação ao marido, apresentando parafasias, apraxia e desorientação espacial. Após a morte da paciente, quatro anos depois do começo dos sintomas, foi observado em exame anatomopatológico que o cérebro estava claramente atrofiado e, microscopicamente, havia presença de fusos neurofibrilares, placas senis e perda neuronal¹.

Atualmente, existe em todo o mundo, aproximadamente, de 17 a 25 milhões de pessoas com DA, que já acomete de 10% a 15% dapopulação com mais de 65 anos. Dados atuais indicam que uma em cada 10 pessoas maiores de 80 anos deverá ser portadora da DA. Este mesmo índice em maiores de 70 anos de idade é de 1:100, e 1:1000 em maiores de 60 anos².

A doença de Alzheimer (DA) é a forma mais comum de demência, sendo a quarta causa mais freqüente de morte em países desenvolvidos³. Os grupos etários de 65-70 e 70-74 anos apresentam os maiores fatores de risco. Além da idade, diversos fatores, tais como a história médica (traumatismo craniano, acidente vascular cerebral, hipertensão arterial, hipercolesterolemia, stress) e estilo de vida (alimentação, a falta de exercício, o consumo de álcool, tabaco, etc), podem ser associados com a DA⁴. Aproximadamente 15% dos casos de DA tem história familiar positiva em relação à patologia³.

Neuroquímica

A doença de Alzheimer é uma doença neurodegenerativa, que acomete particularmente as regiões do córtex frontal e do hipocampo, associadas às funções mentais superiores. Todo esse processo fisiopatológico da doença resulta em perda da função neuronal e dano sináptico, com subseqüente comprometimento da memória, da coordenação motora e do raciocínio, além de perda da capacidade cognitiva e demência⁵.

O surgimento de características neuropatológicas da DA, citados acima, provavelmente ocorrerão muitos anos antes dos sintomas clínicos da DA⁶. Hoje em dia, 95% dos casos de Alzheimer são detectados tardialmente.

Sabe-se que os polimorfismos no gene da apolipoproteína E (ApoE) são importantes fatores de risco para o desenvolvimento da doença de Alzheimer.

A ApoE está localizada no braço longo do cromossomo 19⁷, e codifica uma glicoproteína com 317 aminoácidos. A ApoE tem três alelos principais :e2, e3 e e4. O e4 está relacionado como um fator de risco para a DA de início tardio, mas juntamente com ela existem outros fatores responsáveis pela doença, que ainda não estão muito esclarecidos⁸. Esses outros fatores serão citados ao longo desta revisão.

Por outro lado, a herança do alelo e2 parece reduzir o risco e retardar o aparecimento de DA atuando como efeito protetor³.

A ApoE é uma das principais proteínas presente no plasma humano e no cérebro. Ela é o principal componente das lipoproteínas de baixa densidade e de um grupo de lipoproteínas de alta densidade. A descoberta de que a variante e4 da ApoE está relacionada à doença de Alzheimer, sugere que o colesterol tem um papel direto na patogênese dessa doença⁸.

A doença de Alzheimer de início precoce foi associada a mutações de genes que codificam para a proteína precursora da β-amilóide (Aβ) , presenilina 1 e presenilina 2.

O processamento da proteína percursora de amilóide (APP), resulta em fragmentos de Aβ de 40 e 42 aminoácidos. O fragmento de 42 aminoácidos é neurotóxico, e seu acúmulo resulta na formação de fibras amilóides e posterior acúmulo, formando as placas senis. Estudos sugerem que a redução no nível ou atividade dos fragmentos de APP, juntamente com o acúmulo de Aβpoderiam ter um papel crítico na associação da disfunção cognitiva associada à DA, particularmente em estágios precoces da doença⁹.

Os chamados estudos de associação estabeleceram o envolvimento de algumas regiões genômicas, tais como uma região do braço longo do cromossomo 14: a PSEN1¹⁰. Mutações na PSEN1 são responsáveis por 18% à 50% dos casos de DA com início precoce¹¹. A PSEN2 foi identificada no cromossomo 1 e apresentou-se mutada em alguns casos de DA⁹.

Causas mais evidentes

Dentre as causas mais evidentes da gênese da DA está a ocorrência de deposição extracelular de peptídeo β-amilóide (derivado do precursor amilóide de proteína - APP) em plaquetas senis e a formação errática de neurofibrilas intracelulares (hiperfosforilação de uma proteína associada à microtúbulos - TAU)⁵.

O peptídeo fibrilar Aβ é depositado extracelularmente em forma de placas na amígdala, hipocampo e neocórtex de indivíduos afetados pela DA¹². Os peptídeos β-amilóide insolúveis juntam-se, inicialmente para formar filamentos longos, e então, se unem a resíduos de neurônios que estão morrendo, para formar as placas observadas na DA¹³.

A proteína TAU é um dos componentes essenciais dos microtúbulos. O grau de fosforilação da TAU determina sua capacidade de estabilizar esses microtúbulos¹². No cérebro, a perda dos microtúbulos pela hiperfosforilação da TAU determina alterações estruturais e funcionais levando a morte celular e a formação de emaranhados neurofibrilares (NFT)^14,15.

A relação entre a β- amilóide e a proteína TAU e seus impactos na patogênese da DA ainda são um motivo de controvérsia. Estudos bioquímicos sugerem independência entre elas, mas ao mesmo tempo efeitos correlacionados¹⁶. Alguns autores sugerem que o surgimento da hiperfosforilação da proteína TAU é um estímulo para a disfunção da APP¹⁷. Outros autores acreditam que o aumento da formação e deposição da β -amilóide é causada pelo desmetabolismo da APP, o que induz a uma precoce hiperfosforilação da TAU, induzindo a formação de NFT¹⁸.

Uma hipótese da decomposição da proteínaβ-amilóide evidencia que ela pode não ser a primeira causa da DA, mas uma consequência de outros processos, tais como anormalidades em proteínas que regulam o ciclo celular, estresse oxidativo e ruptura mitocondrial com disfunção neuronal no metabolismo energético¹⁹.

Mecanismo em nível celular

A DA está associada à redução das taxas de acetilcolina (ACh) no processo sináptico, diminuindo a neurotransmissão colinérgica cortical, além de outros neurotransmissores como noradrenalina, dopamina, serotonina, glutamato e substância P em menor extensão^20,21.

A acetilcolina é biossintetizada a partir da acetil-coenzima A (acetil-CoA) epor ação da enzima colina-acetiltransferase. (Esquema 1)⁵.

A Acetilcolina é encontrada no cérebro e nas junções neuromusculares, compondo parte do sistema nervoso parassimpático. No cérebro está envolvida nas sinapses associadas ao controle motor, memória e cognição. Sua atividade e permanência na fenda sináptica são reguladas por hidrólise catalisada pela acetilcolinesterase (AChE)⁵.A redução da neurotransmissão colinérgica pode favorecer certos processos intracelulares relacionados à formação de Aβ e a hiperfosforilação da proteína TAU²².

Além da Acetilcolina, o glutamato também está bem relacionado com a doença. O glutamato é o principal neurotransmissor excitatório do cérebro^23. Age particularmente em regiões associadas às funções cognitivas e à memória, tais como o córtex temporal e o hipocampo²⁴.

Em relação ao glutamato, pacientes com Alzheimer podem ter um prejuízo neuronal, por causa da alta estimulação glutamatérgica, que faz com que ocorra a entrada anormal de cálcio no interior do neurônio. Este fenômeno é denominado excitotoxicidade²⁵.

Tratamentos

O tratamento para a Doença de Alzheimer baseia-se na busca da reversão dosprocessos patofisiológicos, no retardamento do início da demência, na redução dos sintomas e das manifestações não-cognitivas da demência.

A estratégia Colinérgica

A estratégia colinérgica tem sido há muito preconizada para o tratamento da DA, porém somente com a introdução dos inibidores das colinesterases (IChEs) é que foi demonstrada sua eficácia. A inibição das colinesterases impede que estas enzimas degradem a acetilcolina, aumentando a concentração deste neurotransmissor disponível. ²⁶.

Entre estes inibidores estão os fármacos de primeira geração (ex:Tacrina) e os fármacos da segunda geração (ex: Donepezil, Rivastigmina, Metrifonato e Galantamina) que apresentam algumas vantagens em relação aos anteriores, tais como: meia-vida mais prolongada, inibição relativamente seletiva da acetilcolinesterase e menos efeitos colaterais²⁷.

O potencial da Tacrina para o tratamento da DA foi inicialmente descrito por Summers et al²⁸. em 1986. A tacrina foi o primeiro IChE aprovado para tratamento da DA.Ela é um inibidor reversível da acetilcolinesterase (AChE) e da butirilcolinesterase (BchE). Demonstrando efeito moderado, mas significativo no alívio dos sintomas de DA de intensidade média e leve⁵. Mas em testes controle apenas um percentual baixo dos pacientes foi capaz de tolerar doses elevadas mais eficazes devido, sobretudo à hepatotoxicidade²⁶, sendo a complicação mais temida a elevação das transaminases hepáticas (hepatite medicamentosa)²⁹. Por causa dessa hepatotoxicidade e a descoberta de outro agentes mais seguros, praticamente a Tacrina foi eliminada do arsenal terapêutico³⁰.

O donepezil foi a segunda medicação aprovada nos Estados Unidos para o tratamento da DA. O estudo que serviu de base para a introdução do fármaco no mercado americano foi publicado por Rogers e colaboradores³¹ em 1996. O donepezil é um inibidor reversível e seletivo da AChE, com meia-vida de aproximadamente 70 horas. Seu uso simultâneo com outros fármacos que partilham do mesmo sistema enzimático de metabolização deve ser feito com cautela²⁶. Estudos recentes demonstram que esse fármaco é eficaz na demência de intensidade leve a moderada^32.

A rivastigmina é um inibidor que vem sendo testado quanto à sua eficácia e tolerabilidade para o tratamento de pacientes com DA.²⁹. É um inibidor pseudo-irreversível da AChE e da BChE. A inibição simultânea da BChE, aumentada nos pacientes em fases mais avançadas da doença, é um fator que pode eventualmente prolongar o benefício do tratamento, praticamente não ocorrendo interações medicamentosas²⁶.

O metrifonato é um inibidor irreversível da acetilcolinesterase²⁹. A eficácia dessa droga no tratamento de pacientes com DA foi descrita em um estudo pequeno publicado por Becker et al³³

Galantamina é um inibidor reversível e competitivo da acetilcolinesterase com pequena atividade inibitória da butirilcolinesterase³⁴. Este fármaco é um alcalóide isolado de várias espécies vegetais da família Amaryllidaceae. Tem ação longa, seletiva e competitiva, cujos efeitos terapêuticos permanecem mesmo após o término do tratamento³⁵. Cuidados em relação à interação com alguns fármacos devem ser tomados²⁶.

A estratégia Glutamatérgica

A Memantina é recomendada para o tratamento das fases moderada à grave da doença de Alzheimer, mesmo tendo um efeito relativamente discreto. Ainda não se sabe se existe algum efeito na fase de demência de intensidade leve³⁰. A Memantina é um antagonista não competitivo de moderada afinidade por receptores N-metil-D-aspartato (NMDA), oferecendo neuroproteção em relação à excitotoxicidade do glutamato. Impede que os níveis elevados de glutamato atuem sobre o receptor do glutamato (NMDA) no neurônio adjacente, evitando o influxo excessivo de cálcio, o que levaria à morte neuronal²³. O uso de Memantina mostrou eficácia em pacientes com DA moderada à grave^. A memantina pode ser associada a um dos IChEs (estudo realizado com donepezil)²⁶.

Os efeitos colaterais mais comumente relatados em pacientes recebendo memantina foram: diarréia, vertigens, cefaléia, insônia, inquietação, excitação e cansaço³⁶.

Outras Estratégias

Ginkgo biloba é uma árvore fóssil utilizada há séculos na medicina tradicional chinesa para melhoria do estado de alerta⁵. O extrato de Ginkgo biloba (EGb 761) contém princípios ativos que promovem o aumento do suprimento sanguíneo cerebral por vasodilatação e redução da viscosidade do sangue, além de redução de radicais livres no tecido nervoso. Parece prevenir a neurotoxicidade do β-amilóide a inibição de vias apoptóticas e a proteção contra lesões oxidativas²⁶. Estudos demonstram que os efeitos foram comparáveis aos obtidos com o donepezil⁵.

A Vitamina E (alfa-tocoferol).Considerando as evidências de que o estresse oxidativo pode contribuir para a patogênese da DA, a utilização de medidas antioxidantes parece ter um lugar no tratamento⁵. Produz um desaceleramento do processo de envelhecimento celular, retardando a evolução da doença³⁴. É utilizada em pacientes com doses altas (1.000 UI duas vezes ao dia)²⁴.

A Selegilina (L-deprenil) tem também ação antioxidante, assim gerando resposta bem parecida com a Vitamina E³⁴. Apenas um estudo com metodologia aceitável mostrou algum benefício, embora com uma relação risco-benefício pouco favorável⁵.

O uso de Anti-inflamatórios não-esteróides (AINE), considerando a reação inflamatória em relação das placas amilóides⁵. Estudos indicam uma diminuição nos níveis de Aβ acima de 80% em cultura de células³⁷. Além disso, estudos epidemiológicos sugeriram que anti-inflamatórios poderiam exercer neuroproteção na DA⁵. Apresentam um potencial grande de efeitos colaterais²⁶. Estes não incluem onaproxeno, o celecoxib ou o ácido acetilsalicílico.³⁷

Para tratar a agitação ou os sintomas psicóticos, os neurolépticos podem ser utilizados. O uso dos neurolépticos atípicos pode ser melhor tolerado em comparação aos típicos. Também existem estudos abertos e controlados sobre os anticonvulsivantes ( estabilizadores de humor) indicados para as crises de agitação. Para a depressão, é indicado os antidepressivos, que devem ser bem escolhidos e reavaliados periodicamente²⁶.

Diagnóstico

Um impasse contemporâneo é diferenciar as alterações cognitivas próprias do envelhecimento normal das manifestações das fases iniciais dos transtornos da DA. Entre diversas propostas conceituais, destaca-se o comprometimento cognitivo leve (CCL)³⁸. Embora o CCL seja uma categoria heterogênea do ponto de vista do prognóstico, nela se encontram os indivíduos com alto risco de evoluírem para demência nos anos subseqüentes a esse diagnóstico. Por esta razão, o CCL tem recebido grande destaque nas pesquisas que envolvem as manifestações pré-clínicas da DA³⁹. O CCL é incerto, podendo reverter para um estado normal enquanto outros podem evoluir para a DA ou outras demências⁴⁰.

O diagnóstico baseia-se em história clínica sugestiva, utilização de critérios sistematizados (DSM-IV, NINCDS-ADRDA)⁴¹, como presença de declínio da memória e de outras funções corticais superiores como a linguagem, praxia, capacidade de reconhecer e identificar objetos, organização e capacidade de planejamento⁴². Os sintomas da primeira fase da doença são: formas leves de esquecimento, dificuldade de memorizar, descuido da aparência e no trabalho, desorientação no tempo e espaço, alteração de personalidade e a perda da espontaneidade³⁵. A primeira perda de memorização é a memória episódica anterógrada. Segundo Tulving⁴³ (1995) memória episódica anterógrada refere-se à recordação de fatos e eventos recentes definidos no tempo e espaço.

Os diagnósticos são feitos através de exames laboratoriais e de neuroimagem (por exemplo, volumetria do hipocampo), e neuroimagem funcional (por exemplo, espectroscopia por ressonância magnética)⁴¹. A tomografia computadorizada e, particularmente, a ressonância magnética; revelam atrofia da formação hipocampal e do córtex cerebral, apresentando distribuição difusa ou predomínio em regiões posteriores⁴⁴. Vários estudos demonstram que a utilização da ressonância magnética para avaliar atrofia do lobo temporal pode contribuir para precisão de diagnóstico⁴⁵.

Os mais recentes relatos estão focados em biomarcadores para o diagnótico precoce da DA. Um biomarcador ideal deve ser capaz de detectar a DA com precisão, confiabilidade, de modo não invasivo, simples e sem grandes custos^46.

O líquor (líquido cefalorraquidiano), que banha todo o cérebro e a medula espinhal, pode refletir determinados processos anormais ou doenças que acometam o sistema nervoso central. O líquor possui em sua composição pequenas quantidades de proteínas cerebrais. São justamente estas proteínas, as quais foram chamadas biomarcadores, que permitirão um diagnóstico antecipado sobre uma possível pré-disposição ao desenvolvimento da DA⁴⁷.

Os biomarcadores com maior potecial de aplicação clínica no futuro próximo, que foram determinados no líquido cefalorraquidiano (LCR), são os títulos do peptídeo b- amilóide e da proteína TAU³⁹. Estudos demonstraram que pacientes com DA possuem níveis elevados da proteína TAU se comparados a pacientes-controle. É importante afirmar que nestes resultados os níveis normais de TAU não podem excluir completamente a DA⁴⁶. Em relação à β-amilóide, observa-se uma diminuição dos nivéis da Aβ 42 comparados a idosos sádios³⁹.

A combinação desta análise laboratorial com o diagnóstico clínico demonstrou boa sensibilidade e especificidade para identificar, entre os indivíduos com CCL, aqueles que evoluirão para DA⁴⁸.

Esses diagnósticos ajudarão na busca do parecer médico mais próximo do correto. Assim chegando ao que chamamos de "doença de Alzheimer precoce"^. O diagnóstico precoce, que tem apresentado perspectativas futuras, baseia-se em inovações tecnológicas servindo-se de métodos de neuroimagem estrutural e funcional, bem como de técnicas de biologia e genética molecular⁴⁹. O diagnóstico definitivo só é possível por exame anatomopatológico⁴⁴.

Considerações Finais

A doença de Alzheimer é considerada uma doença rara, erroneamente conhecida como "esclerose" pela população em geral. Ela atinge principalmente idosos, comprometendo a função neuronal e causando danos sinápticos. Tem como consequências grande impacto econômico e social, seja pelo enorme gasto com pesquisas, tratamentos e clínicas de apoio, seja pela dependência que os pacientes passam a ter nas fases avançadas, onde são incapazes de alimentar-se, banhar-se ou vestir-se por si sós.

Com o crescimento da população com idades compreendidas entre os indivíduos que estão em risco da doença de Alzheimer, da falta de sensibilidade e do custo de avaliação cognitiva psicométrica e da relativa ineficácia do tratamento após diagnóstico, há uma necessidade urgente de um sensível, específico e, de preferência, não invasivo diagnóstico padrão⁵⁰.

A maior dificuldade para os médicos é diferenciar o início da doença com as alterações cognitivas próprias do envelhecimento normal. Para chegar mais perto de um diagnóstico precoce, que hoje em dia é o mais importantepara começar o tratamento mais cedo e aumentar a expectativa de vida, deve-se utilizar toda a gama de exames que estão disponíveis.

Além dos exames baseados em história clínica sugestiva e a utilização de critérios sistematizados, os exames de imagem são muito utilizados, que revelam a atrofia da formação hipocampal e do córtex cerebral.

Na medicina moderna, afora todos os exames já existentes, o principal foco dos estudos para o diagnóstico são os biomarcadores, que são determinados no líquido cefalorraquidiano. Os principais marcadores são: o peptídeo β-amilóide, responsável pelo acúmulo de placas senis e a proteína TAU, responsável pela formação dos emaranhados neurofibrilares. As pesquisas sobre os níveis ideais das proteínas ainda estão em andamento.

Ainda não existe tratamento estabelecido que possa curar ou reverter a deterioração causada pela doença de Alzheimer. As opções visam aliviar os déficits cognitivos e as alterações de comportamento através do uso de medicamentos, e melhorar a qualidade de vida do paciente e de sua família com uma abordagem multidisciplinar.

Todos os medicamentos utilizados têm seus efeitos colaterais, cada um com uma intensidade. Como por exemplo, a Tacrina, que foi um dos primeiros a ser aprovado, sendo específico para o alívio dos sintomas de intensidade média e leve, mas que por ter uma hepatoxicidade deve ser cuidadoso nas doses administradas. O Donepezil também tem efeitos na sua administração, utilizado com outros fármacos pode causar efeitos colaterais. Por outro lado a Rivastigmina, que é um fármaco que vem sendo testado, a princípio não tem interações medicamentosas.

Entende-se então, que a escolha do medicamento deve ser muito ponderada, com seus prós e contras analisados, pois alguns são mais eficazes, mas podem ter mais efeitos colaterais ou interações medicamentosas. E, além disso, cada medicamento é específico para o alívio dos sintomas de intensidades leve, média ou grave.

Por fim, baseado nas conclusões obtidas por meio desta revisão da literatura, pode-se entender queainda há muito o que se estabelecer tanto no campo de estudos a respeito de diagnóstico, quanto no de tratamento. Além disto, a principal preocupação é descobrir as principais causas que levam à manifestação da doença, pois só assim, pode-se chegar a tratamentos realmente efetivos.

Contribuições

Rodrigues PG^Ifoi responsável pela revisão da literatura e elaboração do manuscrito e Jacobus AP^II orientou e contribuiu na revisão do manuscrito, em todas as etapas do trabalho.

Referências Bibliográficas

1. Almeida OP. - Biologia molecular da doença de Alzheimer: uma luz no fim do túnel?. Rev Ass Med Brasil; 1997; 43(1): 77-81.

2. Goiato MC, Santos DM, Barão VAR, Pesqueira AA, Gennari Filho H. Odontogeriatria e a Doença de Alzheimer. Pesq. Brasileira em Odontopediatria e Clínica Integrada. 2006; ano/vol. 6 número 002.

3. Cação JC, Souza DRS, Tognola WA, Godoy MRP, Pinhel MAS. Polimorfismo da Apolipoprotéina E nos familiars em primeiro grau de pacientes com doença de Alzheimer familial ou esporádica. Arq Neuropsiquiatr. 2007; 65(2-A):295-298.

4. Mcdowell I. Alzheimer's disease: insights from epidemiology. Aging (Milano).2001;13, 143–162.

5. Junior CV, Bolzani VS, Furlan M, Fraga CAM, Barreiro EJ,Produtos naturais como candidatos a fármacos úteis no tratamento do Mal de Alzheimer.Quím. July/Aug. 2004; vol.27 no.4

6. Nordberg A. Amyloid imaging in Alzheimer's disease . Neuropsychologia. 2008; 46 1636–1641.

7. Das HK, Mcpherson J, Bruns GA. Et al. Isolation, characterization, and mapping to chromosome 19 of the human apolipoprotein E gene. J Biol Chem. 1985; 260: 6240-7.

8. Ojopi EPB, Bertoncini AB, Neto ED. A Polipoproteína E e a doença de Alzheimer. Rev. psiquiatr. clín.  São Paulo 2004; vol.31 no.1 

9. Fridman C, Gregório SP, Neto ED, Ojopi EPB. Alterações genéticas na doença de Alzheimer - Rev. Psiq. Clín. 2004; 31 (1);19-25.

10. Schellenberg GD, Bird TD, Wijsman EM, Orr HT, Anderson L, Nemens E, et al. Genetic linkage evidence for a familial Alzheimer´ disease locus on chromosome 14. Science. 1992; 258: 668-71.

11. Rogaeva E. The solved and unsolved mysteries of the genetics of early-onset Alzheimer´ disease. NeuroMolec Medicine. 2002; 2: 33-42.

12. Forlenza OV, Gattaz WF. Influência de mecanismos colinérgicos nos processos neurodegenerativos relacionados à formação de amilóide e à fosforilação da proteína tau. Rev. Psiq. Clin. 1998; 25 (3):114-117.

13. Chaves MB, Ferreira TAA. Terapia medicamentosa da Doença de Alzheimer. Rev. Eletrônica de Farmácia 2008; Vol. 1, No 1.

14. Flament-Durand J, Couck AM. Spongiform alterations in brain biopsies of presenile dementia. Acta Neuropathol (Berl). 1979; 46 (1-2): 159-62.

15. Gray EG, Paula-Barbosa M, Roher A. Alzheimer's disease: paired helical filaments and cytomembranes. Neuropathol Appl Neurobiol .1987; 13(2): 91-110.

16. Delacourte A, Sergeant N, Champain D,Wattez A, Maurage CA, Lebert F, et al. Nonoverlapping but synergetic tau and APP pathologies in sporadic Alzheimer's disease. Neurology. 2002; 59: 398-407.

17. Delacourte A. Alzheimer's disease: a true tauopathy fueled by amyloid precursor protein dysfunction. 2005; Hanin Ch 39.

18. Jellinger KA, Janetzky B, Attems J, Kienzl E. Biomarkers for early diagnosis of Alzheimer disease: "Alzheimer Associated gene" – a new blood biomarker?J Cell Mol Med – Review 2007.

19. Petersen RB, Nunomura A, Lee HG, Casadesus G, Perry G, Smith MA, et al. Transduction cascades associated with oxidative stress in Alzheimer's disease. J Alzheimers Dis. 2007; 11: 143-52.

20. Rufani M, Filocamo L, Lappa S, Maggi A. Drugs in the Future. 1997; 22, 397.      

21. Tabarrini O, Cecchetti V, Temperini A, Filipponi E, Lamperti MG, Fravolini A. Bioorg. Med. Chem., 2001; 9, 2921.

22. Sadot E, Gurwitz D, Barg J, et al. Activation of m1 muscarinic acetylcholine receptor regulates tau phosphorylation in transfected PC12 cells. J Neurochem. 1996; 66(2): 877-80.

23. Araújo RS, Pondé MP. Eficácia da memantina na doença de Alzheimer em seus estágios moderado a grave. J. Bras. Psquiatri., Rio de Janeiro, 2006; Vol 55 nº2.

24. Forlenza OV. Tratamento farmacológico da doença de Alzheimer. Rev. Psiq. Clín. 2005; 32 (3); 137-148.

25. Danysk W, Parsons CQ, Mobius HJ,et al. Neuroprotective and symptomatological action of memantine relevant for Alzheimer's disease a unified hypothesis on the mechanism of action. Neurotoxicity Res. 2000; 2:85-98.

26. Engelhardt E, Brucki SMT, Cavalcanti JLS, Forlenza OV, Laks J, Vale FAC. Tratamento da Doença de Alzheimer: recomendações e sugestões do Departamento Científico de Neurologia Cognitiva e do Envelhecimento da Academia Brasileira de Neurologia. Arq Neuropsiquiatr. 2005; 63(4):1104-1112.

27. Bottino CMC, Carvalho IAM, Alvarez AMMA, Avila R, Zukauskas PR, Bustamante SEZ, et al. Reabilitação cognitiva em pacientes com Doença de Alzheimer. Arq. Neuro-Psiquiatr.  São Paulo  2002; vol.60 no.1. 

28. Summers WK,Majovski LV, Marsh GM, Tachiki K, Kling A. Oral tetrahydroaminoacridine in long-term treatment of senile dementia Alzheimer type. N Engl J Me. 1986; 315:1241-1245.

29. AlmeidaOP. Tratamento da doença de Alzheimer avaliação crítica sobre o uso de anticolinesterásicos. Arq Neuropsiquiatr. 1998; 56(3-B):688-696.

30. Nitrini R. Há sentido em utilizar o tratamento atualmente disponível para a Doença de Alzheimer? Rev. Psiq. Clin., 2006; 33(4) 214-217.

31. Rogers SL, Friedhoff LT, the Donepezil Study Group. The efficacy and safety of donepezil in patients with Alzheimer's disease: results of a US multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Dementia 1996; 7:293-303.

32. Birks J. Cholinesterase Inhibitors for Alzheimer's Disease. Cocharane DataBase Syst. 2006; Rev25.

33. Becker RE, Colliver JA, Markwell SJ, Moriearty PL, Unni LK,VicariI S. Effects of metrifonate on cognitive decline in Alzheimer disease: a double-blind, placebo-controlled, 6 month study. Alzh Dis Assoc Disord. 1998; 12:54-57.

34. Inouye K, Oliveira GH. Avaliação crítica do tratamento farmacológico atual para doença de Alzheimer. Infarma. (Nov/Dez 2003 - Jan/2004); v.15, nº 11-12.

35. López S, Bastida J, Viladomat F, Codina C. Life Sci. 2002; 71, 2521.

36. Jarvis B, Figgitt DP. Memantine. Drugs Aging. 2003; 20(6):465-76.

37. Sereniki A, VitalMABF. A doença de Alzheimer: aspectos fisiopatológicos e farmacológicos. Rev. psiquiatr. Rio Gd. Sul 2008; vol.30 no.1.

38. Petersen RC et al. Mild cognitive impairment: clinical characterization and outcome. Arch Neurol.1999; 56:303-308.

39. Diniz BSO, Forlenza OV. O uso de biomarcadores no líquido cefalorraquidiano no diagnóstico precoce da doença de Alzheimer. Rev. Psiq. Clín. 2007; 34(3); 144-145.

40. Mosconi L. Brain glucose metabolism in the early and specific diagnosis of Alzheimer's disease FDG-PET studies in MCI and AD. Eur J Nucl Med Mol Imaging,2005; 32:486–510.

41. Engelhardt E, Moreira DM, Laks J, Marinho VM, Rozenthal M, Oliveira Jr AC. Doença de Alzheimer e espectroscopia por ressonância magnética do hipocampo. Arq. Neuro-Psiquiatr.  São Paulo Dec. 2001; vol.59 no.4.

42. Almeida OP.Mini exame do estado mental e o diagnóstico de demencia no Brasil. Arq. Neuro-Psiquiatr.  São Paulo Sept., 1998; vol.56 n.3B. 

43. Tulving E. Organization of memory: Quo vadis? Em S. Gazzaniga. The cognitive neuroscience. Massachusetts: MIT. 1995; pp. 839-847.

44. Caramelli P, Barbosa MT. Como diagnosticar as quatro causas mais freqüentes de demência? Rev. Bras. Psiquiatr.  São Paulo Apr. 2002; vol.24  suppl.1 

45. Kloppel S, Stonnington CM, Chu C, Draganski B, Scahill RI, Rohrer JD, et al. Automatic classification of MR scans inAlzheimer's disease. Brain. 2008; 131, 681-689.

46. Hartmann APBJ, Almeida SM, Livramento JA, Nitrini R, Takahashi D, Caramelli P. Hyperphosphorylated tau protein in the cerebrospinal fluid of patients with Alzheimer's disease and other dementias: preliminary findings. Arquivos de Neuro-Psiquiatria.2004; ISSN 0004-282X.

47. Forlenza OV. Prevalência da DA.http://sentidos.uol.com.br/canais/materia.asp?codpag=12163&canal=cientifico

48. Hansson O, Zetterberg H, Buchhave P, Londos E, Blennow K, Minthon L. Association between CSF biomarkers and incipient Alzheimer's disease in patients with mild cognitive impairment: a follow-up study. Lancet Neurol. 2006; 5: 228-234.

49. Gallucci NJ, Tamelini MG, Forlenza OV. Diagnóstico diferencial das demencias. Rev. psiquiatr. clín. (São Paulo) maio-jun. 2005; 32(3):119-130.

50. Gustaw KA, Garret MG, Lee HG, Castellani RJ, Agorski MG, Prakasam A, et al.Antigen-Antibody Dissociation in Alzheimer Disease: A Novel Approach to Diagnosis. J. Neurochem. 2008;008 Aug;106(3):1350-6.